Mediante simulaciones computacionales, un científico de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL) encontró entre casi 10.000 moléculas 3 que interactúan mejor que otros fármacos contra el Alzheimer con la enzima relacionada con el daño neuronal y el deterioro cognitivo en esta enfermedad.
El Alzheimer borra la memoria poco a poco deteriorando el lenguaje y el juicio, y aunque no mata por sí solo, deja al cuerpo tan vulnerable que otras enfermedades sí lo hacen. Hoy afecta a más de 50 millones de personas en el mundo, y se estima que para 2050 serían 152 millones, según la organización Alzheimer’s Disease International.
Por esta razón, el investigador Sebastián Matallana Rincón, magíster en Química de la UNAL, aprovechó el poder de las simulaciones computacionales mediante la “química computacional”, un campo que permite identificar moléculas que a futuro puedan ser posibles fármacos.
Así explica el experto qué es la química computacional, cuyo desarrollo le abrió la posibilidad de este descubrimiento:
Lo más llamativo es que ninguna de las moléculas identificadas nació de la nada, sino que son estructuras químicas que ya forman parte de medicamentos para otras condiciones, como por ejemplo una usada para tratar el síndrome de Tourette o la dependencia al cannabis, y otra para la hiponatremia, trastorno en el cual se tiene baja cantidad de sodio en la sangre.
“Partir de una molécula que ya existe ahorra años de estudio y millones en ensayos de experimentación frente a un fármaco inventado desde cero”, explica el investigador Matallana.
Así, confirmar que a largo plazo también sirven contra el Alzheimer abriría el camino para que su posible aprobación de uso sea más rápida.
¿Cómo midió la efectividad?
Usando softwares de programación, que permiten simular eventos moleculares con gran detalle, el investigador comparó la acción de 9.851 moléculas candidatas con el donepezilo, uno de los fármacos más usados para tratar el Alzheimer.
Las moléculas se obtuvieron de bases de datos internacionales como DrugBank, y también de la información generada por el grupo de Estudios en Síntesis y Aplicaciones de Compuestos Heterocíclicos (GESACH) de la UNAL, que ya había sintetizado algunas en laboratorio.
Su acción se midió sobre la enzima acetilcolinesterasa, encargada de destruir la acetilcolina, una sustancia que las neuronas necesitan para comunicarse y sostener la memoria.
“En condiciones normales, esa destrucción es necesaria para que el cerebro funcione bien. Pero en el Alzheimer el cerebro produce cada vez menos cantidad de este ‘mensajero’ químico, lo que deteriora el pensamiento y la memoria. Por eso la estrategia de estos medicamentos es frenar esa enzima para que quede más acetilcolina disponible y las neuronas se sigan comunicando el mayor tiempo posible”, explica el experto.
Sin embargo, los medicamentos existentes hoy no curan la enfermedad sino que alivian los síntomas, y además tienen efectos secundarios que llevan a usar dosis bajas y limitadas; por ello, el magíster en Química de la UNAL quiso descubrir nuevas moléculas con potencial.
Sobrevivieron 3
Luego de un arduo proceso de limpieza de la información, eliminando duplicados y estructuras inestables que pueden resultar engañosas en cuanto a su acción, el investigador pasó de 9.851 candidatas a 8.218. Como aún eran demasiadas, construyó un molde con el perfil y la forma que necesita una molécula para interactuar mejor con la enzima acetilcolinesterasa, para lo cual empleó el donepezilo como plantilla, y encontró que 89 moléculas funcionaban.
A continuación, con simulaciones en 3 programas (AutoDock Vina, AutoDock4 y DOCK6), probó cada una de las 89 candidatas como si fueran llaves en una cerradura, y midió qué tan fuerte quedaba pegada cada una en la enzima: cuanto más estable y firme sea el enganche, más se espera que esa molécula bloquee a la enzima y deje disponible más acetilcolina, el mensajero que la memoria necesita.
De esa selección salieron 3 finalistas, todas con mejor enganche que el donepezilo. Aunque en la base de datos aparecen con nombres de código, 24771824, 151171 y 21081761, su potencial va más allá de un número.
El experto afirma que la molécula 24771824 ya se había investigado antes para tratar la dependencia al cannabis y el síndrome de Tourette, mientras que otra es en realidad el conivaptán, un medicamento que ya está aprobado para tratar el sodio bajo en la sangre.
“Que ya existan y estén disponibles es una ventaja enorme, porque ahorra toda la etapa —larga y costosa— de sintetizar un compuesto nuevo desde cero antes de poder probarlo”, asegura el magíster.
Por último, para comprobar que no solo encajaban, sino que además sobrevivían dentro la enzima, las dejó en contacto por casi 2,2 microsegundos, lo que resulta una eternidad para la escala en la que se mueven los átomos. Y la que ya se había usado para tratar la dependencia al cannabis y el síndrome de Tourette se robó el show, pues quedó más firme y estable que el donepezilo y las demás candidatas.
Según el investigador Matallana, “la clave de la molécula ganadora estuvo en que encajó muy bien en la parte ‘grasosa’ de la enzima. Las enzimas están formadas por aminoácidos, y esos pueden ser hidrofóbicos o hidrofílicos, es decir que unos le huyen al agua y otros no, y esa también fue una forma de poder compararlos”.
Así resume la fase actual de la investigación y lo que viene a futuro:
La molécula ganadora del casting todavía no ha pisado un laboratorio real, por eso no es prudente adelantarse a los hechos. “Todavía no podemos afirmar que se haya encontrado un tratamiento para el Alzheimer, porque eso requiere una cantidad importante de validación experimental, pero sí hay un puñado de moléculas candidatas concretas, listas para que otro laboratorio las ponga a prueba de verdad, y allí es donde se deben concentrar esfuerzos para tener fármacos a futuro”.